Benfluorex (Mediator®), risque de valvulopathie cardiaque et décès

Plusieurs cas cliniques rapportés dans la littérature suggèrent que le benfluorex commercialisé en France depuis 1976 et dérivé de la fenfluramine pourrait être associé avec des cardiopathies valvulaires de régurgitation. Depuis le 5 avril 2007, la commission d’autorisation de mise sur le marché (AMM) a limité la prescription du benfluorex à l’indication : adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale (diabète de type 2).

Deux études conduites par la Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam) présentent les risques de valvulopathie cardiaque associés à l'exposition au benfluorex (Mediator®).

L'objectif de la première étude menée en octobre 2009 était de déterminer s'il existait une association entre l’utilisation du benfluorex et l’augmentation du risque de fuites des valves cardiaques. Il s'agit de la première étude de sécurité du médicament menée à partir du système national d'information interrégimes de l'Assurance Maladie (Sniiram). Les données de cette étude ont permis d’estimer le nombre de personnes ayant eu des conséquences graves liées à une exposition au benflurorex. Celles-ci ont été utilisées dans l'enquête sur le Mediator®️ qui a fait l'objet d'un rapport publié par l'Inspection générale des affaires sociales (Igas).

Le 30 novembre 2009, l’Afssaps a suspendu l’autorisation de mise sur le marché du benfluorex (Mediator®️) considérant que le rapport bénéfice‐risque était défavorable compte tenu du risque avéré de valvulopathie associé à la prise de ce médicament et de son efficacité modérée dans l’indication octroyée par l’AMM.

L’objectif de la deuxième étude et de sa note complémentaire menées en 2010 était de fournir des éléments objectifs pour savoir s’il existait une association entre des cas d’exposition au benfluorex et des décès consécutifs à une insuffisance valvulaire cardiaque. Les données de cette étude ont également été utilisées dans l'enquête sur le Mediator®️ pour estimer le nombre de décès liés à l’exposition au benfluorex.

Consulter le rapport définitif de l'enquête sur le Mediator®️, publié en janvier 2011, sur le site de l'Igas.

Cette première étude a été débutée le 13 octobre 2009. Le rapport préliminaire a été adressé le 27 octobre 2009 à l’Afssaps et à la Direction générale de la santé. Le rapport final a été adressé à l’Afssaps le 9 novembre 2009.

L’objectif de cette étude était de préciser, chez les personnes diabétiques, un lien éventuel entre une exposition au benfluorex (Mediator®) et une valvulopathie cardiaque de régurgitation. En cas de liaison significative, l’objectif secondaire était de vérifier s’il existait une relation dose-effets.

À partir des données du Sniiram, 1 048 173 de patients diabétiques traités (antidiabétiques oraux et/ou insuline) en 2006 et âgés de 40 à 69 ans ont été inclus, dont 43 044 (4,1 %) personnes exposées au benfluorex.

Le risque d'hospitalisation en 2007-2008 pour une insuffisance valvulaire cardiaque était plus élevé dans le groupe exposé au benfluorex : risque relatif (RR) brut = 2,9 [intervalle de confiance à 95 % : 2,2 à 3,7] et risque relatif ajusté = 3,1 [2,4 à 4,0]. Les personnes ayant eu les doses cumulées de benfluorex les plus faibles avaient un risque inférieur de développer une insuffisance valvulaire cardiaque avec hospitalisation. Les risques relatifs ajustés pour insuffisance mitrale et insuffisance aortique ont été respectivement de 2,5 [1,9 à 3,7] et de 4,4 [3,0 à 6,6]. Le risque relatif ajusté pour la chirurgie de remplacement valvulaire était de 3,9 [2,6 à 6,1].

Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique à comité de lecture : Weill A, Païta M, Tuppin P, Fagot JP, Neumann A, Simon D, Ricordeau P, Montastruc JL, Allemand H. Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with diabetes mellitus. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1256-62, consultable sur le site Wiley Online Library.

Cette étude a obtenu un prix internationnal : prix de la Société internationale de pharmacoépidemiologie (International Society for Pharmacoepidemiology – ISPE) pour les travaux sur le Mediator® remis à Chicago à Alain Weill en août 2011 (The Ronald D. Mann Best Article Award, Award presented at the 27th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk).

Citer cette étude : Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam). Benfluorex et valvulopathies cardiaques : une étude de cohorte sur 1 048 173 personnes traitées pour diabète. Novembre 2009.

Cette deuxième étude, demandée par l’Afssaps le 25 août 2010, lui a été transmise le 28 novembre 2010.

L’objectif de cette étude et de sa note complémentaire était de mieux caractériser d’éventuels critères de risque d’événements indésirables graves au sein de la population exposée au benfluorex (Mediator®).

À partir des données du Sniiram, 303 259 personnes exposées au benfluorex en 2006 ont été suivies pendant 55 mois, dont 72,6 % de femmes. L'âge moyen était de 52,8 ans. Cette étude a permis de démontrer qu'il existait des cas de valvulopathie cardiaque avec décès associés au benfluorex.

Parmi les 303 259 personnes, 556 avaient été hospitalisées au moins une fois pour valvulopathie cardiaque par régurgitation durant la période 2006‐2009, soit 184 pour 100 000. Parmi ces 556 personnes, 58 décès (10,4 %) ont été observés en 55 mois. Les taux de décès observés pour les différentes valvulopathies étaient respectivement de 12,5 % pour les atteintes de la valve mitrale et de 7,4 % pour les atteintes de la valve aortique. Quant au sous‐groupe des 180 patients ayant eu une chirurgie de remplacement valvulaire pour insuffisance valvulaire, 17 patients étaient décédés (9,4 %).

Citer cette étude : Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam). Benfluorex, valvulopathies cardiaques et décès. Septembre 2010.