Utilisation et risques associés à l'exposition à l'acide valproïque au cours de la grossesse

L’acide valproïque et ses dérivés sont un traitement majeur de l’épilepsie mais sont également proposés comme traitement de seconde intention des troubles bipolaires. Ils font l’objet depuis 2014 d’une restriction de prescription pour les femmes enceintes ou en âge de procréer en raison de risques élevés pour le fœtus de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux.

Un programme d’études pharmaco-épidémiologiques a été initié en 2015 et conduites conjointement par le Département des études en santé publique de la Caisse nationale de l'Assurance Maladie (à la Direction de la stratégie, des études et des statistiques) et le Pôle Épidémiologie des produits de santé de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), afin d’évaluer l’ampleur et les conséquences de l’exposition des femmes enceintes à des spécialités à base d’acide valproïque en France. Trois études sur ce thème ont été publiées en août 2016, juillet 2017 et juin 2018.

L’objectif de cette première étude était d'évaluer l’exposition des femmes enceintes et en âge de procréer à l’acide valproïque et ses dérivés.

Cette étude, initiée en 2015, a été réalisée à partir des données du système national d'information interrégimes de l’Assurance Maladie (Sniiram). Elle s’inscrit dans le cadre des actions mises en place pour réduire le risque lié à l’exposition à l’acide valproïque durant la grossesse et vise à évaluer la situation sanitaire en France. Ses résultats montrent que moins de 2 grossesses (1,9) pour 1 000 ont été exposées à l’acide valproïque et ses dérivés entre 2007 et 2014. Ce niveau d’exposition a connu une baisse de 42 % entre 2007 et 2014 mais reste élevé au regard des risques associés et des alternatives existantes.

Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique à comité de lecture : Blotière PO, Weill A, Dalichampt M, Billionnet C, Mezzarobba M, Raguideau F, Dray-Spira R, Zureik M, Coste J, Alla F. Development of an algorithm to identify pregnancy episodes and related outcomes in health care claims databases: An application to antiepileptic drug use in 4.9 million pregnant women in France. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27(7):763-770, consultable sur le site Wiley Online Library.

Citer cette étude : Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam), Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM). Exposition à l’acide valproïque et ses dérivés au cours de la grossesse en France de 2007 à 2014. Août 2016.

L’objectif principal de cette deuxième étude était d’estimer le risque de malformations congénitales majeures (MCM) associé à l’exposition in utero à l’acide valproïque ou ses dérivés en France selon le contexte pathologique maternel de prescription, et d’en inférer une fourchette raisonnable du nombre d’enfants atteints de malformations congénitales majeures entre 1967 et 2016. L’objectif secondaire était d’estimer le risque de MCM associé à l’exposition in utero aux autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires en France.

Cette étude retrouve un profil de risque tératogène spécifique de l’acide valproïque conforme aux données de la littérature, avec la mise en évidence d’un risque majeur associé à l’exposition in utero pour de nombreuses malformations et un risque de malformation congénitale majeure globalement quadruplé par rapport à l’absence d’exposition ou à l’exposition à la lamotrigine. Sur la base de ces résultats et d’un certain nombre d’hypothèses sur les évolutions temporelles du nombre de grossesses exposées et de naissances vivantes, le nombre total d’enfants exposés in utero à l’acide valproïque atteints d’au moins une malformation congénitale majeure, en France, sur l’ensemble de la période depuis la commercialisation de l’acide valproïque (1967 à 2016) se situerait dans une fourchette entre 2 150 et 4 100.

Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique à comité de lecture : Blotière PO, Raguideau F, Weill A, Elefant E, Perthus I, Goulet V, Rouget F, Zureik M, Coste J, Dray-Spira R. Risks of 23 specific malformations associated with prenatal exposure to 10 antiepileptic drugs. Neurology. 2019 Jul 9;93(2):e167-e180, consultable sur le site American Academy of Neurology (AAN).

Citer cette étude : Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam), Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM). Risque de troubles neuro-développementaux précoces (avant l’âge de 6 ans) associé à l’exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie en France. Juillet 2017.

L’objectif principal de cette troisième étude du programme ANSM-Cnam, avait pour objectif principal d’estimer le risque des troubles neuro-développementaux parmi les enfants exposés in utero à l’acide valproïque ou ses dérivés dans l’épilepsie en France.

Cette étude confirme un risque de troubles neuro-développementaux précoces (avant l’âge de 6 ans) - notamment de troubles envahissants du développement et de retard mental - augmenté de l’ordre de 4 à 5 fois en lien avec l’exposition à l’acide valproïque indiqué dans l’épilepsie pendant la grossesse, avec un effet dose marqué. De plus, elle fournit des informations nouvelles suggérant que la période d’exposition à risque de troubles neuro-développementaux précoces pourrait se situer plus particulièrement au cours du deuxième et/ou du troisième trimestre de la grossesse. Le risque de troubles neuro-développementaux précoces associé aux autres antiépileptiques, notamment la lamotrigine, apparaît beaucoup moins marqué. Cependant, l’étude des autres antiépileptiques suggère que le risque de troubles neuro-développementaux après une exposition in utero à la prégabaline nécessite d’être particulièrement surveillé et doit faire l’objet d’études complémentaires. Les résultats ne fournissent pas d’argument en faveur d’un effet sur le développement neurocognitif précoce de l’exposition in utero aux autres antiépileptiques, bien qu’une augmentation de risque ne puisse être exclue de façon certaine.

Cette étude a fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique à comité de lecture : Blotière PO, Miranda S, Weill A, Mikaeloff Y, Peyre H, Ramus F, Mahmoud Z, Coste J, Dray-Spira R. Risk of early neurodevelopmental outcomes associated with prenatal exposure to the antiepileptic drugs most commonly used during pregnancy: a French nationwide population-based cohort study. BMJ Open. 2020;10(6):e034829, consultable sur le site British Medical Journal (BMJ).

Citer cette étude : Caisse nationale de l'Assurance Maladie (Cnam), Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM). Risque de troubles neuro-développementaux précoces (avant l’âge de 6 ans) associé à l’exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie en France. Juin 2018.